Общие сведения

Хронический лимфолейкоз – самый частый вид лейкозов (24%). На его долю приходится 11% всех опухолевых заболеваний лимфоидной ткани.

Основная группа заболевших – лица старше 65 лет. Мужчины болеют примерно в 2 раза чаще, чем женщины. У 10-15% больных данный вид лейкоза обнаруживается в возрасте чуть старше 50 лет. До 40 лет хронический лимфолейкоз возникает крайне редко.

Основное число больных ХЛЛ проживает в Европе и Северной Америке, а вот в Восточной Азии он почти не встречается.

Доказана семейная предрасположенность к ХЛЛ. У ближайших родственников больного лимфолейкозом вероятность возникновения данного заболевания в 3 раза выше, чем в целом у популяции.

Выздоровление при ХЛЛ невозможно. При наличии адекватного лечения продолжительность жизни больных колеблется в широких пределах, от нескольких месяцев до десятков лет, но в среднем составляет около 6 лет.

Таргетные препараты

В последние годы показана высокая эффективность ингибиторов тирозинкиназ Btk[25][26] (ибрутиниб, акалабрутиниб и др.) и PI3Kdelta (иделалисиб и др.), а также высокоселективного ингибитора Bcl-2 (венетоклакс). В 2014 году FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) выдало разрешение на применение ибрутиниба у больных ХЛЛ, предварительно прошедших как минимум один курс лечения[27]. Данные таргетные препараты обладают высокой активностью даже у пациентов с неблагоприятным прогнозом (del17p) и относительно малотоксичны. В то же время, недостатком является их крайне высокая стоимость.

Факторы прогноза течения хронического лимфолейкоза

Механизм развития

Патофизиология развития хронического лимфолейкоза пока до конца не установлена. В норме лимфоциты производятся в костном мозге из клеток-предшественников, выполняют свое предназначение — производят антитела, а затем погибают. Особенность нормальных В-лимфоцитов состоит в том, что они довольно долго живут и продукция новых клеток данного типа невысока.

При ХЛЛ процесс круговорота клеток нарушается. Измененные В-лимфоциты производятся очень быстро, не погибают должным образом, накапливаясь в различных органах и тканях, а создаваемые ими антитела уже не могут защитить своего хозяина.

Клинические симптомы

Хронический лимфоцитарный лейкоз имеет довольно разнообразные клинические признаки. У 40-50% пациентов он выявляется случайно, при выполнении анализа крови по какому-либо другому поводу.

Симптомы ХЛЛ можно разделить на следующие группы (синдромы):

Пролиферативный или гиперпластический — вызван накоплением опухолевых клеток в органах и тканях организма:

• увеличение лимфоузлов;
• увеличение селезенки – может ощущаться как тяжесть или ноющие боли в левом подреберье;
• увеличение печени – при этом пациент может чувствовать тяжесть или тянущие боли в правом подреберье, можно наблюдать небольшое увеличение живота.

Компрессионный – связан с давлением увеличенных лимфоузлов на магистральные сосуды, крупные нервы или органы:

• отек шеи, лица, одной или обеих рук – связан с нарушением венозного или лимфатического оттока от головы или конечностей;
• кашель, удушье – вызваны давлением лимфоузлов на дыхательные пути.

Интоксикационный – вызван отравлением организма продуктами распада опухолевых клеток:

• слабость;
• потеря аппетита;
• значительное и быстрое снижение веса;
• нарушение вкуса – желание есть что-либо несъедобное: мел, резину и др.
• потливость;
• субфебрильная температура тела (37-37,9С0).

Анемический – связан со снижением в крови количества красных кровяных телец:

• выраженная общая слабость;
• головокружение;
• шум в ушах;
• бледность кожных покровов;
• обморочные состояния;
• одышка при небольшой физической нагрузке;

Геморрагический – под воздействием опухолевых токсинов нарушается работа свертывающей системы, что приводит к увеличению риска кровотечений:

• носовые кровотечения;
• кровотечения из десен;
• обильные и длительные месячные;
• появление подкожных гематом («синяков»), которые возникают спонтанно или от самого незначительного воздействия.

Иммунодефицитный – связан как с нарушением продукции антител из-за поражения раком лимфоцитарной системы, так и с нарушением работы иммунной системы в целом. Проявляется как увеличение частоты и тяжести инфекционных заболеваний, в первую очередь вирусных.

Парапротеинемический – связан с продукцией опухолевыми клетками большого количества патологического белка, который выделяясь с мочой, может поражать почки, давая клиническую картину классического нефрита.

Лабораторные признаки

В отличие от клинических симптомов, лабораторные признаки ХЛЛ достаточно характерны.

Общий анализ крови:

• лейкоцитоз (увеличение числа лейкоцитов) со значительным увеличением количества лимфоцитов, до 80-90%;
• лимфоциты имеют характерный вид – большое круглое ядро и узкая полоска цитоплазмы;
• тромбоцитопения – уменьшение числа тромбоцитов;
• анемия – снижение числа эритроцитов;
• появление в крови теней Гумпрехта – артефакты, связанные с недолговечностью и хрупкостью патологических лимфоцитов и представляют собой их полуразрушенные ядра.

Миелограмма (исследование костного мозга):

• количество лимфоцитов превышает 30%;
• имеется инфильтрация костного мозга лимфоцитами, причем очаговая инфильтрация считается более благоприятной, чем диффузная.

Биохимический анализ крови не имеет характерных изменений. В некоторых случаях может наблюдаться повышение содержания мочевой кислоты и ЛДГ, что связано с массовой гибелью опухолевых клеток.

Клинические формы

Симптомы хронического лимфолейкоза не могут проявляться у одного пациента сразу все и с одинаковой степенью выраженности. Поэтому клиническая классификация ХЛЛ основывается на преобладании какой-либо группы признаков заболевания. Также эта классификация включает характер течения болезни.

Доброкачественная или медленно прогрессирующая форма – самая благоприятная форма заболевания. Лейкоцитоз нарастает медленно в 2 раза каждые 2-3 года, лимфатические узлы в норме или незначительно увеличены, печень и селезенка увеличиваются незначительно, поражение костного мозга очаговое, осложнения практически не развиваются. Продолжительность жизни при данной форме более 30 лет.

Классическая или быстропрогрессирующая форма – лейкоцитоз и увеличение лимфатических узлов происходит быстро и неуклонно, увеличение печени и селезенки в начале небольшое, но с течением времени оно становится довольно серьезным, лейкоцитоз может быть весьма значительным и достигать 100-200*109

Спленомегалическая форма – характеризуется значительным увеличением селезенки, лейкоцитоз нарастает довольно быстро (за несколько месяцев), а вот лимфоузлы увеличиваются слабо.

Костномозговая форма – встречается редко и характеризуется тем, что в первую очередь измененные лейкоциты инфильтрируют костный мозг. Основной синдром при данной форме лимфолейкоза – панцитопения, то есть состояние, при котором в крови снижается количество всех клеток: эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов. На практике это выглядит как анемия (малокровие), повышенная кровоточивость и снижение иммунитета. Лимфоузлы, печень и селезенка в норме или незначительно увеличены. Особенность данной формы лейкоза в том, что она хорошо поддается химиотерапии.

Опухолевая форма – характеризуется преимущественным поражение периферических лимфоузлов, которые значительно увеличиваются, образуя плотные конгломераты. Лейкоцитоз редко превышает 50*109, вместе с лимфоузлами могут увеличиваться и глоточные миндалины.

Абдоминальная форма – похожа на опухолевую, но поражаются в основном лимфоузлы брюшной полости.

Этапы развития болезни и способы диагностики

В современной медицинской диагностической практике применяется трехуровневая система стадирования лимфолейкоза, модифицированная с целью снижения потенциально возможного количества групп риска. При этом они соответствуют данным физического осмотра и результатов лабораторных анализов с естественным отображением течения патологии, выраженной в постепенном накоплении опухолевой массы. Такая градация позволяет делать среднесрочные прогнозы потенциально возможной выживаемости пациентов.

Следует понимать, что прогнозировать по лабораторным анализам долгосрочные индивидуальные риски достаточно сложно, поэтому в качестве дополнения применяются особые маркеры по комплексным вторичным методикам диагностики.

В общем случае лимфолейкоз подразделяется на следующие стадии:

• Первая степень. Выражается исключительно лимфоцитозом. Имеет степень распространения менее трёх областей, при этом уровни тромбоцитов и гемоглобина находятся в норме;
• Вторая степень. Характеризуется наличием лимфоцитоза в прогрессирующей стадии, а также незначительным либо средневыраженным увеличением лимфатических узлов, селезенки и печени. Патология захватывает более трёх областей. Уровень гемоглобина остается в норме, однако тромбоцитов может быть мало по сравнению с нормой;
• Третья степень. Выражается в тяжелой форме лимфоцитоза, значительном увеличении печени, селезенки, лимфоузлов. Помимо этого наблюдается повсеместное распространение патологического процесса, тромбоцитопения и анемия, выражаемая соответственно значительным падением уровней тромбоцитов и гемоглобина ниже нормы.

Помимо классического анализа крови, дополнительными методиками диагностики выступают следующие мероприятия:

• Иммунофенотипирование. Является обязательной процедурой для подтверждения диагноза основного заболевания. В рамках исследования производится абсолютный поиск аберрантных иммунофенотипов в рамках исследования биоматериала из периферической крови. В дополнение к нему производится мониторинг наличия патологической клональности, мембраносвязанных иммуноглобулинов, а также осуществляется анализ биоптатов в селезёнке и лимфатических узлах;
• Цитогенетическое исследование. В современной диагностической практике осуществляются мероприятия по стандартному кариотипированию и флюоресцентной гибридизации. Цель процедуры заключается в поиске хромосомных мутаций с высокой прогностической значимостью. У каждого из пациентов, имеющих ту или иную форму лимфолейкоза может быть обнаружены несколько стандартных мутаций отдельных генов;

• Физикальный осмотр. Дает общую клиническую динамику на основе системного характера развития лейкоза. В дополнение к нему осуществляется компьютерная томография, ультразвуковое исследование и МРТ, преимущественно в отношении текущего состояния лимфоузлов, селезенки и иных органов, которые могут требовать проведения дополнительного точечного лечения;
• Тест на гемолитическую анемию. Проводится при повышении рисков развития аутоиммунных осложнений либо отсутствия явных клинических проявлений основной патологии. В общем случае реализуется определением уровней фракций билирубина, подсчетом числа ретикулоцитов и прямой пробой Кумбса;
• Биопсия костного мозга. В подавляющем большинстве случаев при лечении лимфолейкоза не производится, однако назначается при необходимости вторичного выявления причин цитопении путем исследования миелограмм на основе результатов мониторинга параметров аспирата или пунктата костного мозга.

Стадии

Существует несколько систем разделения ХЛЛ на стадии. Однако десятилетия изучения лимфолейкоза привели ученых к выводу, что только 3 показателя определяют прогноз и продолжительность жизни при данном заболевании. Это количество тромбоцитов (тромбоцитопения), эритроцитов (анемия) и число прощупываемых групп увеличенных лимфоузлов.

Международная рабочая группа по хроническому лимфолейкоз определяет следующие стадии ХЛЛ

Стадия	Характеристика	Ожидаемая продолжительность жизни
А	Увеличены не более двух групп лимфоузлов, анемии и тромбоцитопении нет	Более 10 лет
В	Увеличены 3 и более группы лимфоузлов, анемии и тромбоцитопении нет	До 7 лет
С	Наличие анемии и тромбоцитопении при любом количестве увеличенных лимфоузлов	1,5 – 3 года

Прогнозы на выздоровление

Хронический лимфолейкоз считается неизлечимым заболеванием, но, несмотря на это, при отсутствии агрессивного развития болезни прогнозы относительно благоприятны для большинства пациентов. Начальная стадия может длиться много лет, а правильное лечение на следующих этапах развития ХЛЛ в большинстве случаев приводит к ремиссии.

Резкий прогресс болезни, приводящий к смерти пациента в течение 2-3 лет после постановки диагноза, наблюдается примерно у 15% больных. В остальных случаях болезнь долго остается в медленно прогрессирующей стадии, и даже после перехода в терминальную пациент живет еще около 10 лет.

Диагностика

Обследование больного с подозрением на хронический лимфолейкоз кроме выяснения жалоб, сбора анамнеза и общеклинического врачебного осмотра должно включать:

• Клинический анализ крови – обнаруживается снижение количества гемоглобина, а также числа эритроцитов и тромбоцитов, увеличение количества лейкоцитов (лейкоцитоз), причем очень значительное, иногда достигающее 200 и более*109 в 1мл крови. При этом увеличение происходит за счет лимфоцитов, которые могут составлять до 90% лейкоцитарных клеток. Измененные лейкоциты имеют характерный вид, появляются тени Гумпрехта.
• Анализ мочи – может появляться белок и эритроциты. Иногда возможно возникновение почечного кровотечения.
• Биохимический анализ крови – не имеет характерных изменений, однако должен выполняться перед началом лечения, с целью уточнения состояния печени, почек и иных систем организма.
• Исследование костного мозга – материал добывается путем прокола грудины. Определяется количество лимфоцитарных клеток, а также выявляются их характеристики.
• Исследование увеличенных лимфоузлов – проводится при помощи прокола лимфоузла, либо, что более информативно, путем его хирургического удаления, определяется наличие опухолевых клеток.
• Цитохимические и цитогенетические методы – определение характеристик опухолевых клеток, важная информация для подбора оптимальной схемы лечения.

Также больному с подозрением на хронический лимфолейкоз поводится УЗИ внутренних органов, рентгенография грудной клетки, а при необходимости — компьютерная или магнитно-резонансная томография. Все это необходимо для определения состояния внутренних групп лимфоузлов, а также состояния печени, селезенки и прочих органов.

Клиническое (развернутое) исследование крови

Любое диагностическое обследование обязательно включает сдачу крови на ОАК — общий (развернутый) анализ крови. Данное исследование выявляет уровни кровяных клеток, и в данном случае особое внимание обращается на количество лейкоцитов. Первые признаки ХЛЛ чаще всего выявляются во время профессионального осмотра, в который обязательно включается сдача анализа ОАК. Это самый распространенный вариант диагностирования данного типа опухоли.

Реже это происходит, когда больной обращается за помощью к специалисту, жалуясь на плохое самочувствие. Первое подозрение в этой ситуации падает на ОРВИ. И врач назначает сдать кровь для клинического анализа. В большинстве случаев таким образом выявляется острая форма лимфолейкоза. Анализ крови при лимфолейкозе указывает на наличие лимфоцитоза повышенного количества атипичных клеток в составе периферической крови.

Это и считается явным признаком заболевания.

Если рассматривать норму, то уровень лимфоцитов составляет от 17 до 37%. Это самая широкая группа лейкоцитов, у детей их уровень может достигать половины всех белых кровяных клеток. Они являются основным оружием иммунитета от разного рода болезней, так как отвечают за вырабатываемые антитела.

Повышенная норма сигнализирует о вероятной угрозе, с которой не может справиться иммунитет. Однако это не повод сразу ставить диагноз лимфолейкоз, так как такой признак присутствует в клинической картине ряда болезней. Потребуется еще ряд диагностических исследований. Помимо данного симптома существует еще ряд признаков, которые указывают на возможное наличие злокачественного образования крови:

• Если развилась более поздняя стадия заболевания, то анализ выявит нарушения не только в лейкоцитарной формуле, но и в пропорциональных соотношениях других компонентов крови. Сбои приводят к развитию анемии — снижению гемоглобина и тромбоцитопении — низкому уровню тромбоцитов.
• Среди признаков ХЛЛ можно отметить и присутствие в составе крови циркулирующих вне кроветворной системы незрелых лейкоцитов, это могут быть лимфобласты и пролимфоциты. В нормальном состоянии они в небольшом количестве находятся в органах кроветворения, но не проникают в состав периферической крови.
• В подтверждении лимфолейкоза анализ крови выявляет в составе биоматериала полуразрушенные ядра лимфоцитов, которые в медицинской практике называют тенями Гумпрехта. Они являются характерным признаком данного злокачественного заболевания.

Помимо общего анализа крови пациенту назначают сдать биохимический, который выявляет ряд отклонений.

Осложнения

Продолжительность жизни больного с ХЛЛ ограничивает не сам лейкоз как таковой, а вызываемые им осложнения.

Повышенная чувствительность к инфекциям, иногда именуется термином «инфекциозность». В первую очередь повышается риск бронхолегочных инфекций, а именно пневмонии, от которой погибает большая часть пациентов с ХЛЛ. Также значительно повышен риск возникновения абсцессов и сепсиса (заражение крови)

Тяжелая анемия – учитывая то, что большая часть пациентов немолодые люди, ухудшает состояние сердечно-сосудистой системы и также лимитирует продолжительность жизни больных с ХЛЛ.

Повышенная кровоточивость – плохая свертываемость крови может у больных с лейкозом вызывать опасные для жизни кровотечения, как правило это желудочно-кишечные, почечные, маточные, носовые и т.д.

Плохая переносимость укусов кровососущих насекомых – один из весьма характерных симптомов ХЛЛ. На месте укусов возникают крупные, плотные образования, множественные укусы могут вызвать интоксикацию.

Этиология

Наследственные факторы

Анализ генома людей с наследственным ХЛЛ позволил идентифицировать однонуклеотидные полиморфизмы, ассоциированные с этим состоянием. Полиморфизмы были обнаружены примерно в 30 локусах, например, в генах IRF4

, LEF1 [en] и BCL2 [3].

Факторы окружающей среды

Контакт с агентом «оранж»[6] и инсектицидами[7] повышает риск развития ХЛЛ.

Этиологическая связь ХЛЛ с ионизирующим излучением, вирусными инфекциями, питанием и образом жизни не доказана[3].

Лечение

«Золотое правило» онкологии гласит – лечение рака должно начаться не позднее чем через 2 недели после установления диагноза. Однако к ХЛЛ это не относится.

Лейкоз — это опухоль, растворенная в крови. Ее нельзя вырезать или выжечь лазером. Лейкозные клетки можно уничтожить только отравив мощнейшими ядами под названием цитостатики, а это вовсе не безвредно для всего организма.

В начальных стадиях развития хронического лимфолейкоза тактика у врачей одна – наблюдение. По сути мы отказываемся от лечения данного вида лейкоза, чтобы лекарство не оказалось страшнее самого заболевания. ХЛЛ неизлечим, поэтому иногда пациент может прожить дольше без терапии.

Показания к началу лечения хронического лимфолейкоза следующие:

• двукратное увеличение числа лейкоцитов в крови за 2 месяца;
• двукратное увеличение размеров лимфоузлов за 2 месяца;
• наличие анемии и тромбоцитопении;
• прогрессирование симптомов раковой интоксикации – похудение, потливость, субфебрилитет и т.д.

Методики лечения хронического лимфолейкоза существуют следующие:

• Трансплантация костного мозга – единственный метод, позволяющий добиться надежной, иногда пожизненной ремиссии. Применяется только у молодых пациентов.
• Химиотерапия – применение противоопухолевых препаратов по специальным схемам. Это наиболее распространенный и изученный способ лечения, но имеет множество побочных явлений и рисков.
• Применение специальных антител – биологически активных препаратов, избирательно уничтожающих опухолевые клетки. Новая и весьма перспективная методика, имеет меньше побочных эффектов, чем химиотерапия, но дороже нее в разы.
• Лучевая терапия – воздействие на увеличенные лимфоузлы радиацией. Используется в дополнение к химиотерапии, если лимфоузлы вызывают сдавление жизненно важных органов, крупных сосудов или нервов.
• Хирургическое удаление лимфоузлов – проводится по тем же причинам, что и их облучение. Выбор метода проводится индивидуально, с учетом особенностей каждого пациента.
• Лечебный цитаферез – удаление из крови лейкоцитов при помощи специального оборудования, направленное на снижение массы опухолевых клеток. Используется в качестве подготовки к химиотерапии или трансплантации костного мозга.

Кроме воздействия на опухолевые клетки существует симптоматическая терапия, направленная не на лечение заболевания, а на устранение опасных для жизни симптомов:

• Переливание крови – используется при критическом снижении количества в крови эритроцитов и гемоглобина.
• Переливание тромбоцитарной массы – используется при значительном снижении в крови числа тромбоцитов и вызванной этим повышенной кровоточивости.
• Дезинтоксикационная терапия – направлена на удаление из организма опухолевых токсинов.